李轶医生的科普号

随着试管婴儿技术的普及，越来越来多的不孕不育患者依靠试管婴儿技术获得了健康可爱的宝宝，组建了一个幸福完整的家庭。众所周知，正常女性在自然周期中通常只有1个卵泡发育成熟并排卵。然而，试管婴儿治疗过程中有一个很重要的步骤就是促排卵。该技术通过注射促排卵药物促进多个卵泡生长发育，其目的为获得多个卵子配成胚胎，增加患者的受孕几率。与自然周期相比，促排卵一次性就获取了多个卵子，大家不免心生疑虑：一次取这么多卵，促排卵会不会损害卵巢功能呢？中山大学孙逸仙纪念医院妇科生殖内分泌专科李轶 回答这个问题，首先让我们认识一下人类卵泡发育的生理。人类卵泡发育大致分为以下几个阶段：始基卵泡、初级卵泡、次级卵泡、窦卵泡、主导卵泡（图1）。始基卵泡是最早期的卵泡、也称为储备卵泡。我们通常说的卵巢储备功能指得就是始基卵泡的数量。在胎儿时期，人类的始基卵泡数量约有70万，出生后下降至40万。始基卵泡的数量在人类一出生就固定下来，之后就是不断地被消耗，最终走向衰竭。就如银行账户的存款数额是固定的，之后这个账户就是不断地在花钱，只花不赚，最终花光所有积蓄。那么这些消耗的卵泡究竟去哪里了？一方面，卵泡是经过如前所述的过程逐步发育成熟最终排卵。另一部分卵泡则没那么幸运，在发育过程中就夭折了（医学上称为闭锁和凋亡）。这些消耗的卵泡的数量令人惊叹，正常女性每天消耗的卵泡数量约有600个。大家可以想象，最终那一个发育成熟的卵泡是多么的幸运啊！ 卵泡发育成熟中要经过两个重要的筛选步骤：初级募集和周期募集（图1）。初级募集是指始基卵泡即储备卵泡被募集进入生长卵泡池中进一步发育，卵泡储备功能消耗就是指的这个阶段。但是，始基卵泡对促性腺激素（促排卵药物的主要成分）并不敏感，因此促排卵药物不会增加始基卵泡的募集，不会损消耗卵巢的储备功能。始基卵泡的初级募集究竟有什么机制调控目前仍不清楚，可能与卵巢局部分泌的一些细胞因子调控有关。周期募集指的是处于生长池的卵泡被募集至每个月经周期继续发育成熟最终排卵。通常情况下，有几十个至上百个卵泡被募集至周期中继续生长，但最终只有1个卵泡发育成熟并排卵，其重要原因就是这些卵泡生长是需要促性腺激素的，而生理状态下人类分泌的促性腺激素（主要成分为FSH）只是短暂升高，只有最敏感的卵泡才能最终发育长大，而其它相对不敏感的卵泡就被压制闭锁了。促排卵治疗过程中注射的促性腺激素的目的就是提升体内FSH的水平，延长FSH的作用时间，使得那些相对不敏感的卵泡也发育起来，“挽救”这些本该闭锁的卵泡，因此并不会损害卵巢功能（图2）。敲黑板1. 从促排卵药物作用机制我们认识到，促性腺激素FSH（促排卵药物主要成分）对始基卵泡（储备卵泡）的初级募集是没有影响的，促排卵并不会消耗卵巢储备。2. 促排卵药物的的作用主要是提升体内FSH的水平，延长FSH的作用时间，使得那些相对不敏感的卵泡也发育起来，“挽救”这些本该闭锁和凋亡的卵泡。

小明和小丽都快奔四的人了，但因为工作压力的原因两人很晚才决定要孩子，属于晚婚晚育的典范。经过一段时间的尝试，小丽终于怀孕了，两人都很开心，全家都欢天喜地张罗着宝宝的诞生。可是当小丽怀孕8周来医院做B超时，医师却说胎儿已经停止发育了。这个消息对两夫妻而言无疑是晴天霹雳，小丽忍不住留下了伤心的泪水。为了查清流产的原因，两夫妻都做了不少检查包括染色体核型、妇科彩超、内分泌检查、免疫筛查等，但是都没有发现问题。他们很疑惑地咨询医生：“究竟是什么原因导致流产的？”医生首先安慰小丽不要难过，并解释其实流产的发生率远比我们想象中的要高得多。目前临床确定的妊娠中约有15%是以流产的方式终止的，这还是以临床能够确定的妊娠来统计的，还有相当一部分妊娠是当受精卵刚种植上子宫内膜就丢失了，但这部分病人因为没有明显的症状在临床上很容易被忽视。如果算上这部分病人的话，早期妊娠丢失的发生率高达40-50%。我们临床所定义的自然流产指的是23周前胎儿停止发育，其中2/3的流产发生在13周前称早期流产，另外1/3流产发生在13周至23周称晚期流产。从发病原因来看，早期流产大部分都是因为胚胎染色体异常所致的，仅有少部分是由母体的基础疾病、内分泌疾病、免疫疾病引起的，而晚期流产原因包括宫腔畸形、宫颈松弛、胎儿感染等因素。医生说小丽属于早期流产很大可能是胚胎染色体异常导致的。但小丽说：“我们两个人的染色体检查结果都是正常的为什么还会发生胚胎染色体异常呢？”医生耐心地解答道，尽管小丽两夫妇的染色体核型都是正常的，但是卵子和精子在发育过程中会经历两次减数分裂，并且在结合过程中还会发生染色体重新组合。整个过程都是受人体的精密调控，任何一个步骤发生错误都会最终导致胚胎染色体异常。尤其小丽夫妇都是39岁属于高龄，在高龄孕妇中这种配子染色体发生错配的几率会更高，因此高龄孕妇的流产发生率也随之增高。有资料显示，35岁以上女性流产发生率为20%，40岁以上流产发生率为40%，45岁以上流产发生率高达80%。那么小丽这种情况需要治疗吗？医师继续回答道，实际上每次流产都是一次独立的事件，也就是说小丽下次怀孕发生流产的概率还是大约15%，小丽只是第一次流产完全不必要担心，下次还是有很大机会正常怀孕的。如果下次怀孕小丽不幸还是发生了流产，最好能留取流产的绒毛组织做染色体核型分析以确定流产的原因。如果绒毛染色体核型异常的话，可以考虑做第三代试管婴儿降低流产的发生。其实，所谓的第三代试管婴儿是根据技术诞生的时间来定的。相比于第一代试管婴儿（体外授精-胚胎移植技术）和第二代试管婴儿（单精子胞浆注射技术），第三代试管婴儿技术诞生最晚，又称植入前胚胎遗传学检测（Preimplantation Genetic Testing, PGT），包括PGT-A（非整倍体筛查）、PGT-SR（染色体结构变异检测）和PGT-M（单基因病检测）。试管婴儿技术不像我们买电子产品一样代数越高越先进，不同的试管婴儿技术适用于不同的病人。笔者参考中华医学会生殖分会和欧洲人类生殖与胚胎协会（ESHERE）制定的专家共识，PGT-M和PGT-SR针对人群包括：致病基因明确的遗传性疾病、染色体结构和数目异常、染色体微小缺失、插入与重复。PGT-A针对人群包括：（1）自然流产≥3次或2次自然流产至少有一次胚胎绒毛染色体异常；（2）反复种植失败（移植优质胚胎3次以上或移植不少于10个可利用胚胎）；（3）患者年龄≥38岁。PGT-A治疗过程中会通过促排卵获得多个胚胎，然后活检这些胚胎（通常是囊胚）获取少量细胞用于遗传学分析，参照遗传学结果将正常的胚胎或表型正常的胚胎移植入患者宫腔，从而降低流产或遗传性疾病的发生。尽管如此，由于胚胎发育过程受宫内、外环境的影响或本身存在嵌合体，PGT的临床诊断的正确率为96%左右，因此妊娠中期仍需要配合产前诊断相关的遗传学诊断技术加强对胎儿发育状态的监测。敲黑板1. 流产的发生率远比想象中更高，大约15%临床确定的妊娠是以流产告终，如果从受精卵种植算起早期妊娠丢失率高达40-50%。2. 早期流产大部分都是胚胎染色体异常所致，导致这种胚胎染色体异常不一定是夫妇染色体异常，可能是精子和卵子在发育过程或卵子受精过程中染色体发生错配。随着夫妇年龄增加，老化的卵子和精子染色体发生错配的概率增加，因此胚胎染色体异常的发生率也随之增高。3. PGT-A是治疗复发性流产的手段之一，临床上有严格的适应人群，PGT-A可以大大降低复发性流产的发生，但也不能完全避免其发生，仍需要配合产前诊断相关的遗传学诊断技术加强对胎儿发育状态的监测。

小明和小丽同居好长一段时间都没有怀孕，于是焦急万分地去医院做检查。他们去到医院做了一轮的检查下来结果什么原因都没有找到于是更加焦虑了。小明和小丽夫妇究竟是遇到什么问题呢？临床上对于有没有什么治疗手段呢？ 事实上，临床上大约有10-30%的不孕夫妇是找不到任何原因，国外这种病例报道的发生率则更高大约为30%。临床上，我们把这种找不到任何原因的不孕称为不明原因不孕（Unexplained Infertility, UI），具体定义为：夫妇双方同居1年以上未避孕，正常性生活，仍未受孕，并经过常规的不孕检查包括输卵管检查、排卵检测、男方精液检查仍未找到病因，则可诊断为不明原因不孕。那么是什么原因导致这些夫妇不孕呢？其实人类生殖是一个很复杂的过程，正常情况下女性每个月经周期会排出一个卵子进入输卵管壶腹部等待精子受精。男方射出的精液残留在女性阴道会穿过宫颈和子宫游动到输卵管壶腹部与卵子结合受精，受精卵发育成早期胚胎再转移至子宫腔内种植再进一步发育。这整个过程涉及多个重要环节的精密调控：优质的卵子、活力强的精子、输卵管通畅、合适的生殖道环境、同步的子宫内膜等，任何一个环节出现问题都有可能导致不孕。然而，目前我们医学上对人类生殖生理机制理解非常有限，而且现有的生殖检查手段也都有一定的局限性，并不能客观全面地反映患者的生殖状态。例如，当前对卵子质量的评估还没有一个客观可行的指标，输卵管伞端的拾卵功能也无法检查，迄今也没有好的手段评估生殖道环境是适合受孕，宫腔环境是否适合胚胎种植。因此，我们目前针对不孕所做的检查都是常规检查，并不能够准确客观地反映患者的生育力。现在的夫妇随着生活节奏的加快、工作压力加大、或者一些不健康的生活习惯如：久坐、肥胖、熬夜、抽烟、喝酒等，这些亚健康的状态容易导致人类生殖这个精密复杂的调控系统发生紊乱，而这些变化不一定能在常规的生殖检查中体现出来，因此临床上就会表现为不明原因不孕。那不明原因不孕能否治疗呢？事实上，基于人类认知和医学发展的局限性，其实有很多疾病的发病机制仍不清楚，但这并不影响我们对疾病的治疗。不明原因不孕也是如此，尽管我们不清楚这些患者不孕发生的原因但并不妨碍治疗。笔者分别参考中华医学会生殖医学分会和美国生殖医学会（ASRM）制定的专家共识，不孕明原因不孕的治疗按照患者的年龄（主要是女方）和不孕年限的不同，治疗的激进程度有所不同。如果患者年龄(<35岁)且不孕年限短（<3年）则首先考虑期待治疗（即让夫妇继续等待自然受孕），若失败则考虑促排卵人工受精治疗至少3个周期，人工受精失败则可行试管婴儿助孕；如果患者年龄（≥35岁）或不孕年限长（≥3年）则可考虑直接行促排卵人工受精或试管婴儿助孕。循证医学的证据提示单独的促排卵治疗指导同房并不比期待治疗更有价值，因此并不推荐。就治疗效果而言，如果不明原因不孕的患者能够及时就医，治疗效果还是非常理想，所以患者朋友不用太过担心。敲黑板不明原因不孕是指夫妇双方同居未避孕1年以上、有正常性生活仍未受孕，并经过常规的不孕检查如输卵管检查、排卵检查、男方精液检查仍未找到原因。不明原因不孕并不是真的没有原因，而是基于人类生殖生理机制的复杂性和现代医学发展的局限性目前尚不能找到明确的发病原因，但事实上患者可能已处于一种生殖亚健康状态。不孕明原因的治疗根据不孕患者的年龄（主要是女方）和不孕年限的不同，治疗的激进程度有所不同。（1）如果患者年龄(<35岁)且不孕年限短（<3年）则首先考虑期待治疗即让夫妇继续等待自然受孕，若失败则考虑促排卵人工受精治疗至少3个周期，人工受精失败则可行试管婴儿助孕；（2）如果患者年龄（≥35岁）或不孕年限长（≥3年）则可考虑直接行促排卵人工受精或试管婴儿助孕；（3）单独的促排卵治疗指导同房并不比期待治疗更有价值，因此并不推荐。